感覚神経に信号を入力することによって、視覚、聴覚などの感覚を人工的に生成することができます。また逆に、運動神経の情報を利用することができれば、あたかも自分の手のように動かすことのできる義手が実現できるはずです。このような生体の神経系との直接的な情報入出力を実現するための技術・概念は、神経インタフェースと呼ばれます。そして、その要素技術や応用を扱う研究分野を神経工学と呼びます。この技術は、医療的な応用に留まらず、脳機能の解明、さらには拡張に利用することも考えられます。
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神経インタフェース技術は、近年急速な進歩を遂げています。内外の多数のグループで研究が進められていますが、その課題は、大きく二つに分けて考えることができます。それは、いかにして生体の神経系と人工機器とを接続するかというデバイス面での課題と、神経系の信号をいかに解釈するか、そして逆に神経系にいかに情報を入力するかというコーディング面での課題です。前者の課題に関しては、光計測法やMEGなど多くの手法がありますが、時空間的な解像度の面と埋め込みの可能性を考えると現状では神経電極技術が現実的です。また、後者のコーディング課題に関しては、近年独立成分解析法などの様々な信号処理手法が試みられています。また、現在の神経電極のように、計測された信号と神経細胞（線維）との対応が一対一でない場合には、波形弁別などの前処理を行う必要もあります。ここでは主に神経電極技術について解説を行い、そのあとで具体的な応用事例を紹介します。（応用の分類）
神経系の情報は、神経細胞を伝わる活動電位（あるいは神経信号）によって表現されています。神経細胞の近傍、あるいは神経細胞内に電極を置くことによって、この神経信号を計測することができます。また逆に神経細胞を刺激して、神経信号を発生させることもできます。このような電極を神経電極と呼びます。神経信号を計測することによって、神経系の機能解析を行うことができます。神経系の情報は多数の神経線維によって、ある種の時空間的なパターンとして表現されていると考えられますので、神経生理学の研究においては、単一の神経細胞の機能解析だけではなく、神経系のネットワークレベルでの機能解析への関心が高まっています。1，2)。このため複数の神経細胞の活動を同時に記録する多細胞活動同時測定法が大きく注目されていますが、従来用いられてきたガラス管あるいは金属製の微小針電極においては、多チャンネル化が非常に困難でした。
また義肢を神経情報によって制御したり、逆に触覚情報を感覚神経に入力する際には、十分な本数の神経信号を、個別に、長期間安定して、無侵襲、無拘束で、かつ安全に計測・刺激できるような神経電極が必要不可欠です。神経電極は以上のような要請に応えるべく開発が進められています。
近年神経電極は、微細加工技術の発展を背景として著しい技術的進歩を遂げていて、様々なタイプの新しい神経電極の開発が進んでいます3、4)。特に、①神経細胞のサイズがミクロンオーダーであるのに対して、微細加工技術の発展により、サブミクロンを超える微細加工が可能となってきたこと、②神経電極の形状的可能性を広げるLIGAプロセスのようなアスペクト比の高い三次元加工技術が進歩してきたこと、が技術的に重要な役割を果たしています。以下では様々な神経電極を紹介していきますが、計測・刺激の対象（培養神経細胞、皮質、末梢神経、網膜等）に応じて、また個々の神経細胞の情報が必要かどうかに応じて、形状が大きく異なることがわかります。
従来から神経生理学の分野では、ガラス管電極や微細金属ワイヤを利用した神経電極が使用されています。膜電位に興味がある場合には、細胞内に電極を刺入したり、あるいはパッチクランプ法などの方法を使用する必要がありますが、細胞の近傍に金属ワイヤを置くだけで、活動電位を計測することはできます（細胞外計測）。（ただし細胞内外では70mVもある活動電位ですが、細胞外計測では、その1/1000の50μV程度の大きさでしか計測できません。）個々の神経細胞の信号を計測したい場合には、例えば先端だけ金属を露出させたコーティングワイヤを神経組織内に電極を刺入する方法が一般的です。また末梢の神経束の外側にワイヤを接触させることで、神経束の中の複数の神経電位が加算されたものを計測することができます。（こういった複合神経信号で十分である用途もあります。）これをシリコンチューブなどで保護したものが、カフ電極と呼ばれるものです5)。また、神経束とワイヤとを直接接触させずに、コラーゲン繊維などを介して電位を計測することによって、計測の長期の安定化をねらったものが、コラーゲン電極6)です。
電極アレイ基板は、主に培養神経細胞を対象とする神経電極として国内外で広く研究・利用されています。日本では神保先生、川名先生らの研究が知られています。最近では各社により市販もされています。各グループによって特徴は異なりますが、 原理としては、平面基板上に2次元的に電極パターンを配置して、パターン先端の測定部位以外を絶縁性の材料で被膜して、この上で神経細胞を培養することによって、電極近辺の神経細胞の活動電位を測定するものです。測定対象としては、培養細胞以外に大脳皮質切片も用いられています。電極のサイズは様々ですが、例えば30×30μｍの電極を64個150μｍの間隔を開けて格子上に配置したものなどがあります。全体として1～2mm角の領域が測定対象になります7)。
この方法では、原理的に対象が単離した培養神経細胞のつくるネットワークや、スライス切片などに限られるといった課題はありますが、長期間の計測が可能で、神経細胞ネットワークの成長過程の研究にも適しています。また、基板表面の材料を選択することで、神経突起の成長をコントロールし、選択的なパターンを構成することも可能となっています。
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シリコンプロセスを利用して作成した針状のプローブの表面に多数の微小電極を配置した形状の電極はミシガン大のWiseらをはじめとした多数のグループで開発されています。同大学には、専門の電極センターがあり、目的に応じた多種類の電極を供給する体制が整っています。プローブを複数本、フォーク状に並べたものも製作されています。さらにこの電極を複数枚平行に配置することで、計測点を３次元的に配置することも提案されています。また、電極と同一の基板上に信号処理回路を実装したものも作成されています8、9)。
ユタ大を中心として開発されているのが、剣山型の神経電極10)です。ユタ大学の電極では、電極材料はシリコンであり、各針電極の直径は100μm、電極間隔は400μｍで、市販もされています。電極全体を斜めに切り落としたように、各電極針の高さを変えたものも報告されています11)。一般にガラス管などの微小電極の場合には、非常に小さな速度で脳に挿入して、侵襲度を小さくしますが、この剣山型電極の場合には（それでは100本の針全体での摩擦が大きすぎて刺入できないので）専門の挿入器具を利用して高速に挿入します。また、放電加工機を利用して、金属を剣山状に削り出す作成方法も提案されています12)。
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こうした従来型の剣山型電極では、(1)電極針自体が太く、針間隔も大きい (2)電極全体が硬い構造であるため、神経組織に対する侵襲が大きく、また目的とする神経細胞の近傍から物理的にずれやすい (3)計測点が電極先端だけに配置され、３次元的な配置を行うことが困難である、といった欠点が指摘されています。こうした問題点を克服するため、我々の研究グループでは、同じく東京大学生産研の竹内研究室と共同で、柔軟な剣山型神経電極の開発を行っています。2種類のアプローチを行っているが、一つは、硬いシリコン製の電極針が柔軟なポリイミドフィルム基板の上に立っている構造です。これは、Deep RIEによって、シリコンウェハを削り出すことによって実現しています13)。もう一つのアプローチは、基板だけでなく、電極針自体も柔軟な構造で、将来的には、糸のように細く柔軟な構造を目指しています。図４に示すように、透明な高分子であるパリレンによってフィルム状に作成した後に、電極針部分を折り曲げることによって３次元構造としています。このままでは、針自体が柔らか過ぎて、神経組織内に刺入することが困難であるため、刺入前にポリエチレングリコール(PEG)などの、神経組織内で溶解する材料をコーティングすることで、電極針を補強する方法を提案しています14)。
剣山型電極の新しい作成手法として注目を集めているものに、ウィスカー結晶を利用した剣山電極があります。この電極は、Vapor-Liquid-Solid(VLS)成長法を利用して、シリコンウェハ上に形成したウィスカー(ひげ)結晶を剣山電極の電極針として利用するものです。豊橋技術科学大の石田研究室で開発中の電極16)の特長としては、(1)ウェハ上に信号処理回路を形成したあとで任意の位置から針を生成できる (2)ウィスカー結晶自体が非常に強い構造を有している上、テーパ状の構造がさらに強度を増している (3)電極針の径や高さを任意に設定できる。などがあります。従来の剣山型電極の限界を打ち破るものとして期待されています。
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末梢神経の再生能力を利用する電極として神経再生型電極があります。末梢神経系を構成する神経細胞の軸索は切断されると遠位側（細胞体から遠い方）では、死んでしまいますが、近位側は生き残り、再生軸索を伸ばして行くことが知られています。そこで、切断した神経束の断端間に多数の電極孔の開いた薄膜状の電極を置くと、孔を通過した再生軸索の活動電位を計測することができることになります。1) 電極と軸索とが物理的電気的にしっかりと固定される、2) 電極孔の径を調整することによって、1～数本の軸索を対象とすることも可能となる、3) 多チャンネル化が容易である、などの利点があります。神経束の一部または全部を切断する必要があるため、応用可能なケースは限定されますが、義肢や人工臓器の制御などのケース、または動物における神経系の機能解明などへの応用が期待されています。近年、こうした神経再生型電極の研究は、主にシリコンを基板として開発されてきました16)が、当研究グループでは、神経再生型電極を、柔軟な材料で作成することに成功しました17)。また、2次元の構造の神経再生型電極では、チャネル数の増加とともに、配線の問題が課題となってきますが、これを解決するために、立体的な微細造形が可能なFIB技術を応用して、新しい神経再生型電極の提案も行っています。
このように、微細加工技術の進歩とともに、様々な微細神経電極が提案されているが、未だに改良の余地は多く残されています。特に電極の位置の微調整に関する新しい方法の開発が神経科学の分野では期待されています。また、計測・刺激点の多点化による配線問題の解決、長期安定性と侵襲のさらなる低減に向けた電極材料の改良など、解決すべき問題は多数残されています。当研究グループでは、竹内研究室と共同で、微小流路と神経電極とを統合した新しい神経電極の開発も開始しています。
ここから先は、神経インタフェース技術に関連した具体的な応用研究について紹介します。
受容器から感覚野に至る信号経路の途中で適切な情報を入力することによって、人工的な感覚を生成することができます。これは、どの感覚でも共通する原理です。視覚生成に関しては、刺激を行なう部位によって、網膜刺激型、視神経刺激型、視覚野刺激型の３つに分類することができます18)。万が一の感染等の事故を防ぐためには、より末梢の部位に埋め込んだ方が安全であると考えられますが、一方で、刺激対象となる神経細胞が機能している必要があるので、視神経まで障害を受けているようなケースにおいては、視覚野で刺激する必要があります。
網膜においては受容器と神経とが２次元状に広がっているため、平面型あるいは剣山状の神経電極が用いられます19)。網膜の内側に電極を配置する方式と、網膜の外側に配置する方式とがあります。画像情報はCCD等の外部カメラから伝送する方式と、神経電極上に光電変換素子等を配置する方式があります。また、電極基板状に培養した神経細胞を介して、生体の神経系に信号を入力するハイブリッド方式も提案されています20)。視神経刺激方式ではカフ型の電極が用いられますが、多数の神経が束となっているため、個々の神経を個別に刺激することは困難となり、急性実験の結果でも、雲のような視覚が生じることが報告されています21)。視覚野刺激方式22)では、平面型あるいは剣山状の電極が使用されています。Dobellグループは、慢性的に平面型電極を埋め込んだ結果を報告しています23)。
人工聴覚技術は、最も臨床応用が進んでいる神経インタフェース応用分野といえます24)。例えばコクレア社のシステムにおいては、24チャンネルの刺激点が直線状に並ぶ電極を、蝸牛内に配置し、刺激によって残存する聴神経を刺激することによって、聴覚を生成しています。現在は主に音声の提示を目的として、音声信号の特徴に合わせた信号処理を体外の装置で行い、無線で体内装置に伝送しています。近年では、聴神経の残存していない症例に対応するために、より中枢側の脳幹刺激による方法も研究されています。
当研究室では、触覚提示機能を備えた義手を実現するため、正中神経内の感覚神経（機械的受容ユニット）に触覚情報を入力して、人工的に触覚を生成する研究を行っています25)。正中神経内には、痛覚を担当する神経や運動神経、自律神経も含まれているため、神経線維に対する刺激の選択性を充分に確保する必要があります。また、「自然な」触覚は、多数の感覚神経線維を伝わる神経信号の時空間的なパターンによって生み出されると考えられますので、多数の神経線維の一本一本に対して独立した信号入力を行う必要があります。当研究室では人工触覚生成のための基礎研究として、まず一本の感覚神経線維に対する刺激信号と生成する感覚との関係を調べ、次いで二本の神経を刺激した際の相互作用について調べています。感覚機能を備えた義手の実現に向け、より多数の神経に対する刺激信号のパターンと生成感覚との関係の解明が必要であり、このため、多チャンネル神経電極の開発も併せて行っている。
脊髄損傷などによって麻痺した筋肉も運動神経を適切に刺激することによって動かすことができます。これは機能的電気刺激（FES）と呼ばれる手法で、広義には感覚神経刺激による感覚生成も含みますが、特に四肢や排尿の機能再建に関する研究が進んでいて、現東北学院大学の星宮先生を中心とするグループが、長年、研究を牽引しています。電極としては、ステンレスの細線を撚り線構造とし、動きの大きな四肢でも長期間の安全性を確保したものが使用されています。近年では、生体本来の感覚神経の信号を計測し、それによって筋への刺激信号を制御するという感覚フィードバック方式も提案されています26)。
また、シャイドレーガー症候群などの、生体本来の圧反射機能を失った症例において、人工循環中枢によって機能再建を目指す技術が、国立循環器病センター（現九州大学）の砂川先生のグループによって提案されています。こうした技術はバイオニック医療と呼ばれています27)。
ここまで、生体の神経系に対して、電気的刺激などの方法で情報を入力する応用例を紹介してきましたが、逆に生体の神経系の情報を計測して、それを機器制御等に利用する技術も研究されています。
Nicolelis研究室とChapin研究室では、ラットやサルの運動野等から多点計測した神経信号によって、ロボットアーム等を制御できることを報告しています。多数の神経細胞からの情報を、主成分分解や人工ニューラルネットを利用した方法などで、本来の腕の動きと対応づけるという方法を報告しています28、29)。
人工心臓やペースメーカーを自律神経系の情報によって制御する技術も提案されています30、31)。生体の心臓は心臓交感神経と迷走神経心臓枝による支配を受けています。人工心臓の制御にもこれらの神経の情報を利用することによって、自身の循環中枢によって制御される人工心臓が実現できると考えられます。こうした自律神経系の情報は、個々の神経線維の信号に着目しなくても、神経束全体から計測される集合電位から解釈が可能であるという考えがあり、こうした応用例においては、カフ型電極等が利用されています。
神経インタフェース技術のさらなる発展のために神経科学における知見は不可欠です。また逆に神経工学サイドから生まれた新しい技術がツールとなって、神経科学を新しく切り拓いてもいます。一例として、平面電極上の培養神経細胞のネットワークと、PC内に構築した仮想世界とを双方向的に接続することにより、神経細胞網に「体」を付与するという新しい神経科学研究の枠組みも生まれている32)。
以上、神経インタフェース技術について紹介しました。この領域に興味をもって頂くきっかけとなることができれば幸いです。神経インタフェースの研究は、その要素技術と応用分野の両者共に、多くの研究領域をまたがる学際領域研究です。今後さらに多数の領域の研究者の協力と参加を得て、既存の原理にとらわれない革新的な技術の進歩と、臨床応用への展開が期待されています。
1) 小松英彦: マルチニューロン記録とその意義, 脳の科学, 25(1), 9-17, 2003
2) 櫻井芳雄: マルチニューロン活動を記録するために, 脳の科学, 25(1), 19-26, 2003
3) Heiduschka, S. Thanos, Progress in Neurobiology Vol.55, p.p.433-461, 1998
4) T. Stieglitz, J.-U. Meyer, "Microtechnical interfaces to neurons," in Microsystem Technology in Chemistry and Life Sciences, (A. Manz, H. Becker edt., Springer(Berlin), 1998
5) R. B. Stein, et. al., Brain Research, 128, 21-38, 1977
6) I. Ninomiya, Y. Yonezawa, M. F. Wilson, Journal of Applied Physiology, 41(1), 111-114, 1976
7) Y. Jimbo, A. Kawana: Simultaneous measurement of intracellular calcium and electrical activity from patterned neural networks in culture. IEEE Trans. BME, 40, 804-810, 1993
8) K. D. Wise and K. Najafi: Microfabrication Techniques for Integrated Sensors and Microsystems, SCIENCE, 254, 1335-1342, 1991
9) K. Najafi, K. D. Wise, T. Mochizuki: A High-Yield IC-Compatible Multichannel Recording Array, IEEE Trans on Electron Devices, ED-32(7), 1206-1211, 1985
10) P. K. Campbell, K. E. Jones, R. J. Huber,K. W. Horch, and R. A. Normann: A silicon-based, three-dimensional neural interface: manufacturing processes for an intracortical electrode array, IEEE Trans. biomedical engineering, 38(8),758-768, 1991
11) A. Branner, R. B. Stein, R. A. Normann, Proc. of 21st International Conference of the IEEE EMBS (CD-ROM) 377, 1999
12) T. Fofonoff, S. Martel, I. Hunter: Assembly-Ready Brain Microelectrode Arrays, Proc. of 25th International Conference of the IEEE EMBS (CD-ROM) 1937-1940, 2003
13) 赤松, 鈴木, 満渕, 藤田, 金, 竹内: 神経電位計測用フレキシブルシリコンプローブアレイ, 生産研究, 55 (2), 40-44, 2003
14) T. Suzuki, K. Mabuchi, S. Takeuchi: A 3D flexible parylene probe array for multichannel neural recording, Proc. of the 1st international IEEE EMBS Conference on Neural Engineering, 154-156, 2003
15) T. Kawano, Y. Kato, R. Tani, H. Ishino, H. Takao, K. Sawada , M. Ishida: Neuron Size Si Probe Array Fabricated on Integrated Circuits for Multichannel Electrode, Proc. 12th International Conference on Solid-state Sensors and Actuators (Transducers’03), 1679-1682, 2003
16) K. Akin, R. Najafi, H. Smoke, RM. Bradley: A micromachined silicon sieve electrode for nerve regeneration applications. IEEE trans. on BME 41: 305-313, 1994
17) T. Suzuki, T. Maeda, T. Chinzei, K. Mabuchi, K. Imachi, S. Tachi: Flexible Microelectrode for Interfacing Regenerating Peripheral Nerves, Proc. of 19th International Conference of the IEEE EMBS (CD-ROM) (1997)
18) 八木透: 人工視覚(人工眼), バイオマテリアル, 20(4), 246-251, 2002
19) J. L. Wyatt, J. F. Rizzo: Ocular implant for the blind, IEEE Spectrum, 33, 47-53, 1996
20) 内川, 八木: ハイブリッド型人工網膜, 人工臓器, 27(5), 703-707, 1998
21) C. Veraat, et al: Visual sensations produced by optic nerve stimulation using an implanted self-sizing spiral cuff electrode. Brain Research, 813, 181-186, 1998
22) R. A. Normann, E. M. Maynard, K. S. Guillory, D. J. Warren: Cortical implants for the blind, IEEE Spectrum, 33, 54-59, 1996
23) W. H. Dobelle Artificial vision for the blind by connecting a television camera to the visual cortex, ASAIO Journal, 46, 3-9, 2000
24) 本庄巌編著: 人工内耳, 中山書店(東京), 1994
25) T. Suzuki, K. Mabuchi, H. Nishimura, T. Saito, N. Kakuta, M. Kunimoto, M. Shimojo, M. Ishikawa: The Electrical Control of Pressure Sensations: The Relationship Between Stimulation Signals and Subjective Intensities and Areas, Proc. of 21st International Conference of the IEEE EMBS (CD-ROM), 457 (1999)
26) 星宮, 嚴, 渡辺: 失われた神経機能の回復：機能的電気刺激, BME, 13(8), 11-17 (1999)
27) T. Sato T. Kawada, T. Shishido, M, Sugimachi, J. Alexander Jr, K. Sunagawa: A novel therapeutic strategy against central baroreflex failure: a bionic baroreflex system, Circulation, 100, 299-304 (1999)
28) J. K. Chapin, K. A. Moxon, R. S. Markowitz, M. A. L. Nicolelis: Real-time control of a robot arm using simultaneously recorded neurons in the motor cortex, nature neuroscience, 2 (7), 664-670 (1999)
29) J. Wessberg, C. R. Stambaugh, J. D. Kralik, P. D. Beck, M. Laubach, J. K. Chapin: Real-time prediction of hand trajectory by ensembles of cortical neurons in primates, Nature, 408, 361-365 (2000)
30) 鈴木, 國本, 満渕: 人工心臓の神経系情報による制御, BME, 13(10), 3-9 (1999)
31) Y. Ikeda, M. Sugimachi, T. Yamasaki, O. Kawaguchi, T. Shishido, T. Kawada, J. Alexander Jr, K. Sunagawa: Explorations into development of a neurall regulated cardiac pacemaker, Am. J. Physiol, 269, H2141-H2146 (1995)
32) S. M. Potter: Distributed processing in cultured neuronal networks, in Progress In Brain Research: Advances in Neural Population Coding, 130, M. A. L. Nicolelis, Ed., Elsevier(Amsterdam),49-62 (2001)